Résumé :
Le trouble déficit de l’attention (TDA avec ou sans hyperactivité), un syndrome neurodéveloppementale d’étiologie complexe, touche 4-8% des enfants et se manifeste principalement par des troubles de l’attention, une impulsivité verbale et motrice parfois accompagnés d’hyperactivité. Environ 60 % des enfants atteints présenteront encore des symptômes à l’âge adulte. Il n’existe à ce jour aucun traitement curatif de ce trouble et seule l’administration de psychostimulants améliore les symptômes, avec cependant des effets secondaires importants.
Les résultats de nos travaux identifient chez l’animal le médiateur moléculaire et la structure cérébrale défectueux participant à la physiopathologie du TDA et confirment ainsi deux hypothèses cliniques majeures sur l’origine neurobiologique de ce trouble : l’hyperstimulation d’une structure sous-corticale, le colliculus supérieur ET un déséquilibre en noradrénaline dans cette même structure.
Une première hypothèse, établie en 1999, est issue de données de génétique humaine et suggère que la physiopahtologie du TDA serait la conséquence d’une dérégulation du système noradrénergique [1]. Une autre hypothèse, basée sur des données cliniques et présentée en 2008, évoque une hypersensibilité du colliculus supérieur, structure sous-corticale impliquée dans le contrôle de l’attention et de l’orientation visuo-spatiale [2].
Notre modèle animal, une souris transgénique (Isl2-EphA3KI), présente un défaut parfaitement caractérisé des représentations visuelles (rétinotopie) au sein du colliculus supérieur [3], [4]. Cette rétinotopie anormale (duplication) provoque une hyper-stimulation visuelle du colliculus supérieur [5] et nous avons démontré que la conséquence comportementale de cette hyper-stimulation est un défaut d’inhibition de réponse (forme d’impulsivité). Nous avons également montré que le médiateur moléculaire de ce défaut d’inhibition de réponse est la noradrénaline, qui s’accumule dans le colliculus supérieur des souris Isl2-EphA3KI, provoquant un déséquilibre de la transmission noradrénergique.
Rares sont les modèles murins disponibles en R&D pré-clinique sur le TDA et l’approche translationnelle reste encore peu développée. Les quelques modèles murins de TDA caractérisés concernent des animaux présentant des mutations géniques de la transmission monoaminergique per se, développant certains traits phénotypiques des patients. Une approche alternative consiste à utiliser des modèles pour lesquels la machinerie de transmission monoaminergique est, a priori, intacte mais qui présentent des modifications au niveau de réseaux neuronaux qui perturbent l’intégration multisensorielle. Ces souris Isl2-EphA3KI pourraient être un modèle d’étude du TDA et serviraient au développement de nouvelles stratégies thérapeutiques.
